Marvel’s Avengers започва на A-Day, денят, в който Капитан Америка, Железният човек, Хълк, Черната вдовица и Тор разкриват новата щабквартира на Отмъстителите в Сан Франциско, оборудвана с най-новите технологии, както и новото им летателно средство, задвижвано от нов, експериментален източник на енергия.

От тяхната летяща база, играчите могат да предприемат Hero Missions (единичен играч) и Warzone Missions (единичен играч с възможност за кооперативна игра) на различни чувствителни места по света. До четирима играчи могат да се обединят онлайн, за да защитят Земята от все по-опасни заплахи, с които само Отмъстителите могат да се справят. Историята се развива в продължение на няколко години, като всеки нов супергерой и всяка нова област се добавят към играта без допълнителни разходи.