След като храбро отблъснаха нашествието на Химера в Европа, човечеството трябва да направи последния си опит за съпротива на бреговете на Съединените щати.

Разработена с технология за разработка на трето поколение заглавия за PS3 от Insomniac Games, Resistance 2 предлага безпрецедентно онлайн гейминг изживяване, с кооперативни кампании, в които до осем играчи могат да си сътрудничат, както и битки с до 60 играчи.
Resistance 2 следва сержант Нейтън Хейл, докато се бори да защити човечеството от неумолимите Химера. Хейл трябва също така да се бори с вируса, който заплашва да го превърне в същите същества, срещу които се бори.