След събитията в MGS3: Snake Eater, Снейк се отдалечава от САЩ и заедно с Казухира Милър основава Militaires Sans Frontières (MSF). Когато мистериозен професор и неговата ученичка Паз търсят помощ за борба със секретна военна сила, установила се в Коста Рика, Снейк приема мисията, след като чува запис на гласа на The Boss, неговия ментор, който се смята за мъртъв.
С развитието на историята, Снейк открива плана Peace Walker, автономно ядрено оръжие с изкуствен интелект, предназначено да служи като върховно средство за възпиране. Сюжетът навлиза в философски въпроси за мира, свободата и концепцията за възпиране, докато Снейк се изправя срещу сенките на своето минало и наследството на The Boss.
Геймплеят комбинира стелт екшън с управление на база, наемане на войници и развитие на оръжия, като поддържа и кооперативни мисии. Peace Walker е ключов елемент в митологията на Metal Gear, свързващ историята между MGS3 и The Phantom Pain, и отбелязва прехода на Снейк към легендарната роля на Big Boss.
