Историята започва, когато екипът S.T.A.R.S. Alpha е изпратен в планините Арклей, за да разследва изчезването на екип Bravo. След нападение от мутантски същества, Крис Редфийлд, Джил Валентайн, Бари Бъртън и Алберт Уескър намират убежище в изолирана вила. Там откриват, че вилата е пълна с зомбита, капани и биологични оръжия, резултат от експерименти на Umbrella Corporation. Докато играчите изследват имението, те решават пъзели, събират предмети и разкриват предателството на Уескър и съществуването на Тиранта, могъщо биологично оръжие.

Геймплеят остава верен на ремейка за GameCube, с фиксирани ъгли на камерата, управление тип танк и акцент върху управлението на ресурсите. Версията за Wii добавя възможност за управление с Wii Remote и Nunchuk, предлагайки алтернативен начин за насочване и взаимодействие. Играта включва също Crimson Head зомбита, защитни оръжия и алтернативни сценарии в зависимост от изборите на играча.