Историята започва, когато извънземно на име Татанга нахлува в Сарасаланд и хипнотизира жителите му, отвличайки принцеса Дейзи. Марио пътува през четири тематични света — Бирабутo (вдъхновен от Египет), Муда (воден), Истън (с препратки към Източна Азия) и Чай (с китайска естетика) — срещайки врагове, капани и босове, с цел да спаси Дейзи и да възстанови мира.

Играта се отличава с уникалните си елементи, като нива с превозни средства (подводница и самолет), замяната на класическите power-ups със Superball Flower и оригиналната музика. Тя беше първата платформена игра на Марио за преносима конзола и остава любима заради креативността и простотата си.