Човечеството е достигнало звездите, присъединявайки се към голямата междугалактическа общност на извънземни видове. Но отвъд границите на изследваното пространство се крият Reapers, раса от интелигентни космически кораби, които имат за цел да "жънат" органичните видове на галактиката за тъмни цели. Illusive Man, лидер на про-човешката група Черен бизнес Cerberus, е един от малкото, които знаят истината за Reapers. За да гарантира оцеляването на човечеството, той планира отчаян план да разкрие слабостите и силите на врага, изучавайки някого, който има имплантирана модифицирана технология на Reaper. Той знае идеалния кандидат за неговите ужасяващи експерименти: бившият агент на Cerberus, Пол Грейсън, който освободи дъщеря си от контрола на кабал с помощта на директора на проекта Ascension, Кахлий Сандърс. Когато Кахлий разбере, че Грейсън е изчезнал, се обръща към единствения човек, на когото може да се довери: героя от войната на Алианса, капитан Дейвид Андерсън. Заедно се отправят да открият тайното съоръжение на Cerberus, където се държи Грейсън. Но те не са единствените, които го преследват. А времето изтича.