Средновековието справедливо се счита за златната епоха на прочутата крепостна градска общност на Месолонги. Средновековния блясък се изобразява в здравите стени, дело на венецианците, които прогонват франкската охрана на Годфридо Вилердуино през 1206 г. и я завладяват през 1209 г. със споразумението от Сапиенца.

Когато венецианците завладяват Крит, Месолонги става крепост на тяхната колония в конкуренцията с генуезците. Пространството на крепостта се развива в станция към бреговете на Азия и Светите места. Хроникьори на Запада наричат Пелопонес «Остров на Месолонги» (L’ ile de Modon).

Значимостта на крепостта проличава и от съобщението на дож А. Барбаригос през 1500 г. (след завладяването ѝ от турците) до папата, краля на Испания и другите принцове: «загубихме изключителната база на всички кораби, които пътуваха към Изтока».

След морската битка при Наварино освободителните войски на генерала Мейзона построяват нова Месолонги извън стените. Всичко, което днес остава изправено в крепостта, са руини на турски хамам и минаре, подземни резервоари, склад за барут и храмът на Преображението на Спасителя.