Resident Evil 4 се присъединява към Леон С. Кенеди шест години след неговите адски преживявания в биологичната катастрофа на Ракуун Сити. Неговата несравнима решителност го доведе до това да бъде вербуван като агент, докладващ директно на президента на Съединените щати.

С опита от множество мисии зад гърба си, Леон е изпратен да спаси наскоро отвлечената дъщеря на президента. Леон я проследява до отдалечено европейско село, но след първоначалния контакт открива, че ирационален фанатизъм е завладял местното население.

Като заглавие, което постави стандартите за последващата поредица Resident Evil, оригиналният Resident Evil 4 въведе камерата от трето лице в дългогодишната серия. Сега, тази преработена история на оцеляване пред лицето на непреодолим ужас се завръща, за да предложи визуално зашеметяващо модерно игрово изживяване, което остава вярно на обещанието на оригиналното издание. Много членове на екипа от продукцията на критично оценения Resident Evil 2 от 2019 г. също се завръщат, за да се потопят в същността на Resident Evil 4. Играчите могат да се насладят както на новото, така и на познатото, тъй като RE Engine подобрява дизайна и творческата насока на оригинала.