14 месеца са изминали откакто New York Zero беше заразен и превърнат в военна зона. Виновник е Алекс Мерсър, който вече се е превърнал в страшилище и сянката му доминира града. В новия Prototype 2 влизате в ролята на сержант Джеймс Хелер, ветеран войник, чиито живот е разрушен, когато Мерсър освобождава смъртоносния вирус Blacklight, убивайки жена му и дъщеря му. Сега той служи в армията и се опитва да не позволи вирусът да избяга от New York Zero. Хелер желае да умре и да вземе със себе си колкото се може повече заразени, но при последната военна мисия цялото му подразделение е избито от група заразени, оставяйки го единствения оцелял и изправен срещу Алекс Мерсър – човекът, отговорен за смъртта на семейството му, града му, живота му. Пълен с гняв, Хелер напада Мерсър, но способностите му не са равни на тези на Мерсър. Мерсър е впечатлен от способността на Хелер да оцелее и вече го вижда като ценен елемент за своя голям план да го зарази и да направи Хелер свой прототип.