Мидълзбро имаше жизнено значение за военните усилия на Великобритания. Градът и околните райони включваха много критични индустрии, като корабостроене, химикали, желязо, стомана и машиностроене, както и една дървопреработвателна компания, която имаше водеща роля в авиационната индустрия по време на войната. Заводът на ICI в близкия Билингам също играеше важна роля в производството на петрохимикали и експлозиви.

Както много общности, Мидълзбро започна да ускорява укрепването на услугите за гражданска защита и подготовката за въздушни нападения с началото на войната. Поради стратегическото си значение, се считаше, че ще бъде очевидна цел на Луфтвафе. В резултат на това, ученици и други уязвими хора бяха евакуирани от града в началото на войната, в планиране, което не се оказа напълно успешно.

Мидълзбро стана първата плътно населена градска област в континентална Великобритания, която беше бомбардирана. През цялата война, Мидълзбро беше цел на периодични атаки, като най-разрушителната дойде през нощта на 25/26 юли 1942 г., когато вълни от бомбардировачи на Луфтвафе пуснаха почти 30 тона бомби върху града. Тази атака отне живота на 16 души и причини значителни материални щети. Няколко дни по-късно бомби паднаха и на жп гарата на града, докато влак чакаше на платформата. Снимките на щетите се разпространиха по целия свят.