Историята на тримата печално известни престъпници, Тревор, Майкъл и Франклин, се развива в Лос Сантос и окръг Блейн по време на голяма икономическа криза. През 2013 г., девет години след неуспешния банков обир на първите двама с техния стар партньор Брад, всичко в живота им се е променило. Тяхната връзка може да бъде само експлозивна, тъй като имаме маниакален психопат, сериен обирджия и млад амбициозен престъпник в един и същ екип! Тяхната естествена склонност към незаконност и престъпната им природа са достатъчни, за да предизвикат хаос в града, включвайки неговите жители, знаменитости, тайни служби, мафията и дори самото правителство на САЩ!

Чрез особено удобното меню е позволено превключването между тримата главни герои, което прави реакциите и потока на играта много реалистични и уникални за всеки герой и всяка област на картата. Завършете вълнуващите мисии, специално проектирани за всеки герой, и в същото време изследвайте града, като се возите с наземни, морски и въздушни превозни средства! Има и възможност за мултиплейър и серия от непрекъснати надстройки чрез Grand Theft Auto Online.

Геймплеят следва традиционната логика на предишните серии на Grand Theft Auto, но е особено напреднал - като платформа с отворен свят - с графика, която пленява! За първи път имате възможност да превключвате героя между първо и трето лице, имате нови оръжия, по-голяма флора и фауна, повече трафик по пътищата, подобрени ефекти на времето, ефекти на щети и много други!