След като смело отблъснаха нашествието на Химера в Европа, човечеството трябва да се бори в последната си битка на бреговете на Съединените щати.

Създадена с технология за разработка на заглавия от трето поколение за PS3 от Insomniac Games, Resistance 2 предлага безпрецедентна онлайн игра, с кооперативни кампании, в които до осем играчи могат да си сътрудничат, както и битки с до 60 играчи.
Resistance 2 следва сержант Нейтън Хейл, докато се бори да защити човечеството от неумолимата Химера. Хейл също трябва да се бори с вируса, който заплашва да го превърне в самите същества, срещу които се бори.